Inhibidores del receptor plaquetario P2Y12. Parte 1 de 2: escenario de acción, farmacología, aplicación clínica y limitaciones de su uso / Platelet P2Y12 receptor inhibitors. Part 1 of 2: Scenario of action, pharmacology, clinical application, and limitations of its use

Resumen: las enfermedades cardiovasculares, incluidas las afecciones del corazón, del cerebro y de los vasos sanguíneos en general, representan la primera causa de muerte a nivel mundial, con diecisiete millones y medio de muertes cada año. La prevención primaria y secundaria de las enfermedades aterotrombóticas, como el infarto agudo de miocardio, el accidente cerebrovascular y las enfermedades trombóticas, además de las medidas generales para el control de los factores de riesgo tales como la obesidad, el sedentarismo, el tabaquismo, la hipertensión arterial y la diabetes, se han centrado en el control de la agregación plaquetaria. El antiagregante plaquetario por excelencia o universal, sobre todo en la prevención primaria, es la aspirina y la terapia dual con la combinación de aspirina y un inhibidor del receptor plaquetario P2Y12, principalmente el clopidogrel, es usada en la prevención secundaria y en los casos de resistencia a la aspirina. En el momento, se dispone para uso clínico de seis inhibidores del receptor plaquetario P2Y12: la ticlopidina, el clopidogrel, el prasugrel, el ticagrelor, el cangrelor y el elinogrel. En este primer módulo, de dos que serán presentados, se abordará el uso de los inhibidores del receptor plaquetario P2Y12 en la práctica del día a día en la prevención primaria y secundaria de las enfermedades aterotrombóticas, enfocado en el análisis del papel de las plaquetas en la fisiopatología de la enfermedad aterotrombótica y la descripción de los seis inhibidores del receptor plaquetario P2Y12 disponibles ahora y en el futuro. En un segundo módulo se hará una aproximación al concepto de la resistencia a los inhibidores del receptor plaquetario P2Y12, su diagnóstico desde el punto de vista del laboratorio y las diferentes alternativas de manejo cuando se presenta resistencia a uno de estos medicamentos. (AU)

Abstract: Cardiovascular diseases, including in general heart diseases, brain, and blood vessels are the leading cause of death worldwide with 17.000.000 of deaths each year. Primary and secondary prevention of atherothrombotic diseases, as acute myocardial infarction, stroke, and thrombotic disorders, besides to the general measures for risk factors control such as obesity, sedentary lifestyle, smoke, high blood pressure, and diabetes, have focused on platelet aggregation control. The antiplatelet agent par excellence or universal, especially in primary prevention, is aspirin, and dual therapy with the combination of aspirin and a platelet receptor inhibitor P2Y12, with clopidogrel as the most used, for secondary prevention and in cases of aspirin resistance. Currently, six P2Y12 platelet receptor inhibitors are available for clinical use: ticlopidine, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor, cangrelor, and elinogrel. In this first of two modules, the use of P2Y12 receptor inhibitors in daily practice in the primary and secondary prevention of atherothrombotic diseases will be addressed focused on the analysis of the platelets role in atherothrombotic disease pathophysiology and description of the six P2Y12 platelet receptor inhibitors available now and in the future. In a second module, we will approach the concept of resistance to platelet P2Y12 receptor inhibitors, its diagnosis from the laboratory point of view and the different management alternatives when resistance to one of these drugs is present. (AU)

Importancia de las plaquetas en las enfermedades cardiovasculares / Importance of platelets in cardiovascular diseases

La fascinante historia de las plaquetas, aquellos pequeños fragmentos celulares que se desprenden del citoplasma de los megacariocitos, se remonta a los siglos XVII y XVIII [1]; no obstante, lo que hoy representan en el contexto de la salud y la enfermedad se inicia cuando sir William Osler (1849-1919), el padre de la medicina interna, las describe por primera vez en el año 1874 [2] y cuando Giulio Bizzozero (1846-1901) las caracteriza, en 1881, como un nuevo elemento forme de la sangre [3]. Con el correr del tiempo, y a partir de los primeros años del siglo xx, las plaquetas se fueron posicionando como un parámetro más para incluir en el hemograma y, desde el punto de vista clínico, para definir y caracterizar algunas entidades hematológicas relacionadas con su recuento, como la púrpura trombocitopénica idiopática, hoy conocida como trombocitopenia autoinmune [4] y llamada, originalmente, enfermedad de Werlhof, que fue descrita en 1735 [5], muchísimos años antes de que se descubriesen las plaquetas y su papel en la hemostasia; al igual que aquellas asociadas a su morfología y funcionamiento, como el síndrome de Bernard-Soulier [6] y la trombastenia de Glanzmann [7], entre otras. El desarrollo tecnológico relacionado con las plaquetas en la primera mitad del siglo XX se limitó a su recuento manual con cámaras desarrolladas para ese fin [8], y al tiempo de sangría [9] como única prueba de la función plaquetaria por muchos años; esta última aún ofertada en algunos laboratorios clínicos a pesar de ser una prueba obsoleta de acuerdo a lo definido claramente por el CAP (del inglés, College of American Pathology) y la ASCP (del inglés, American Society for Clinical Pathology) [10]. Todo lo anterior es suficiente para entender por qué el papel de las plaquetas fue considerado, por muchos años, como secundario. Dos inventos revolucionaron la hematología, en general, y en el hemogramalos parámetros plaquetarios, en particular: • El primero se desarrolló en 1953 y es conocido como principio de Coulter, el cual se define como un método que utiliza un campo eléctrico para contar y dimensionar partículas que se encuentran en suspensión en el líquido conductor, como reza en su patente [11], y que hoy se aplica en todos los contadores electrónicos de hematología y en las citometrías de flujo. Este principio revolucionó la hematología en general y, en el caso particular de las plaquetas, no solo mejoró su recuento, que antes se hacía por métodos manuales, sino que introdujo nuevos parámetros plaquetarios de utilidad clínica en el hemograma de rutina, como el volumen medio plaquetario, el ancho de distribución de las plaquetas, el plaquetocrito y el índice de plaquetas inmaduras o plaquetas reticuladas [12]. (AU)

La ferritina sérica: más allá de la deficiencia de hierro / Serum ferritin: beyond iron deficiency

La determinación de la ferritina sérica es la prueba central en el estudio del metabolismo de hierro y una de las pruebas más solicitadas al laboratorio clínico [1]. La determinación de la ferritina sérica no solamente es de gran utilidad en el estudio y clasificación de las anemias, especialmente en el caso de la ferropenia, con o sin anemia [2], razón por la cual se solicita en la mayoría de las veces, sino que es un excelente indicador de la salud, debido a que se comporta como un reactante de fase aguda [3] [4] [5] [6], en particular frente a las enfermedades inflamatorias, infecciosas y neoplásicas, con o sin anemia asociada y como parte integral de enfermedades con sobrecarga de hierro tanto adquiridas como el síndrome metabólico [7] y la mayoría de las hepatopatías, como la alcohólica [8] [9] o las no alcohólicas entre las cuales se incluyen la producida por el virus de la hepatitis B [10] y por el virus de la hepatitis C [11], y como genéticas entre las cuales se incluye, entre otras, la hemocromatosis hereditaria [12]. Ampliar las indicaciones de la determinación de la ferritina sérica más allá del estudio de la deficiencia de hierro, es un gran avance clínico si se tiene en cuenta que cuando hay hiperferretinemia, definida de acuerdo con el estudio HEIRS (del inglés, Hemochromatosis and Iron Overload Screening), como un nivel de ferritina sérica por encima de 200 µg/L en mujeres y por encima 300 µg/L en hombres [13], esta puede ser el punto de partida para el diagnóstico y manejo de múltiples enfermedades, tanto adquiridas como hereditarias, y el punto de partida de enfermedades como la cirrosis [14], el cáncer de hígado [15] y la diabetes mellitus [16], entre otras muchas manifestaciones clínicas, particularmente cuando la hiperferritinemia está asociada con sobrecarga de hierro, de ahí la importancia de incorporar la determinación de la ferritina sérica en la evaluación general de los pacientes, no necesariamente en aquellos con síndromes anémicos como se ha expresado haciendo alusión a la utilización tradicional de esta prueba [1]. (AU)

Estudio del paciente con hiperferritinemia / Study of the patient with hyperferritinemia

Resumen: la hiperferritinemia, definida por ferritina sérica mayor de 200 µg/L en mujeres y de 300 µg/L en hombres, representa un reto para el clínico. De acuerdo con la etiología, la hiperferritinemia se puede subdividir en tres grupos: el primero correspondiente a la causada por enfermedades frecuentemente asociadas, como el síndrome metabólico, la hepatopatía alcohólica, la hepatopatía no alcohólica y procesos inflamatorios incluidas infecciones, enfermedades inflamatorias crónicas, enfermedades autoinmunes y algunos procesos malignos; el segundo, correspondiente a la causada por enfermedades poco frecuentemente asociadas, como la hemocromatosis hereditaria, algunas enfermedades hematológicas con anemia y la terapia transfusional permanente; y un tercer grupo, correspondiente a la causada por enfermedades raramente asociadas, como el síndrome hereditario de hiperferritinemia y cataratas, la aceruloplasminemia, la atransferrinemia o hipotransferrinemia, la porfiria cutánea tarda, la hemocromatosis neonatal, la sobrecarga de hierro africana y la enfermedad de Gaucher. El aspecto clínico más importante es definir, mediante la clínica y estudios simples y especializados, la causa asociada a la hiperferritinemia e intervenirla como punto de partida para su manejo. Desde el punto de vista del paciente es importante realizar estudios de ferrocinética (ferritina sérica y saturación de transferrina) y medición de sobrecarga de hierro en órganos blanco, mediante resonancia magnética, la cual presenta alta sensibilidad y especificidad. Todo esto significa la aplicación de algoritmos de manejo y seguimiento del paciente con hiperferritinemia. El manejo del síndrome depende de la etiología con la cual está asociada y la ausencia o presencia de sobrecarga de hierro, siendo, exclusivamente en este último caso, la flebotomía la mejor opción. (AU)

µg/L in men, represents a challenge for the clinician. Based on the etiology, hyperferritinemia can be subdivided into three groups: the first corresponds to the caused by diseases frequently associated, including the metabolic syndrome, alcoholic liver disease, non-alcoholic liver disease and inflammatory processes (infections, chronic inflammatory diseases, autoimmune diseases, and some malignant processes); the second corresponds to the initiated by diseases associated in low frequency, which include hereditary hemochromatosis, some hematological diseases characterized by anemia and of permanent transfusional therapies; and a third group corresponding to the induced by diseases rarely associated, among which are the hereditary syndrome of hyperferritinemia and cataracts, the aceruloplasminemia, the atransferrinemia or hypotransferrinemia, the cutaneous porphyria tarda, the neonatal hemochromatosis, the overload of African iron, the Gaucher disease. The most important clinical aspect is to define, through clinical findings and simple and specialized studies, the associated cause of hyperferritinemia and intervene it as starting point of the management. From the patient's point of view it is vital to perform ferrokinetic studies; in particular serum ferritin and transferrin saturation, and iron overload measurement in white organs through magnetic resonance, which presents high sensitivity and specificity. All this means the application of algorithms of handling and monitoring of the patient with hyperferritinemia. The management of the syndrome depends on the associated etiology and the absence or presence of iron overload; being, exclusively in this last case, the phlebotomy the best option. (AU)

Utilidad clínica de la medición de la hormona antimülleriana en niños / Clinical utility of anti-mullerian hormone measurement in children

Resumen: la hormona antimülleriana, inicialmente denominada sustancia inhibitoria mülleriana, es una glicoproteína homodimérica de 12,5 kDa, que pertenece a la familia del factor de crecimiento transformante beta (TGF-ß) y desempeña un papel crucial en la diferenciación sexual masculina al favorecer la regresión de los conductos de Müller. Dado que su producción en el varón es principalmente por las células de Sertoli inmaduras, en las últimas décadas ha crecido su utilidad más allá de la evaluación de la función ovárica y tratamientos de fertilidad en las mujeres, lo que ha permitido evaluar en el varón la función testicular y los estados de hipogonadismo, trastornos de la diferenciación sexual, pubertad patológica, criptorquidia, entre otras condiciones clínicas revisadas en este manuscrito. Además, esta revisión describe el rol fisiológico de la hormona antimülleriana en los testículos prepuberales y las pruebas de laboratorio disponibles para su medición. (AU)

Abstract: The antimullerian hormone, initially referred as mullerian inhibitory substance, is a 12.5 kDa homodimeric glycoprotein, belonging to the transforming growth factor beta (TGF-ß) family that playing a crucial role in male sexual differentiation by favoring regression of the Mullerian ducts. Since their production in the male is mainly by the immature Sertoli cells, in the last decades its usefulness has growth beyond the evaluation of the ovarian function and female fertility treatments, which has allowed evaluating the testicular function in male and affections such as hypogonadism, disorders of sexual differentiation, pathological puberty, cryptorchidism and others clinical conditions reviewed in this manuscript. In addition, this review describes the physiological role of the antimüllerian hormone in the prepubertal testes and the laboratory tests available for its measurement. (AU)

Utilidad clínica de la medición de la hormona antimülleriana en las mujeres / Clinical utility of the measurement of the Anti-müllerian hormone in women

Resumen: la hormona antimülleriana es una glicoproteína homodimérica perteneciente a la superfamilia del factor de crecimiento transformantes beta (TGF-ß). Esta hormona desempeña un papel fundamental en la regresión de los conductos müllerianos en el embrión masculino. En los niños se produce en los testículos, por las células de Sertoli, hasta la pubertad y a partir de allí disminuye lentamente a valores residuales por el resto de la vida. En las mujeres la hormona antimülleriana es secretada por las células de la granulosa de pequeños folículos en el ovario, donde sus niveles reflejan con exactitud la reserva folicular ovárica. Por tal motivo, esta hormona es considerada un marcador extremadamente sensible del envejecimiento ovárico y una herramienta valiosa en el diagnóstico y el reconocimiento de la recurrencia de tumores de células de la granulosa. La evaluación de la hormona antimülleriana también es de importancia clínica en la predicción de la respuesta ovárica, el cese de la función ovárica y la reproducción asistida. Además, puede servir como marcador diagnóstico del síndrome de ovario poliquístico, en los casos en que el examen ultrasonográfico no sea posible de realizar. Finalmente, la medición de los niveles séricos de la hormona antimülleriana, durante la vida reproductiva de la mujer, representa una herramienta ideal para la evaluación de la reserva folicular ovárica. En esta revisión se presenta el rol fisiológico de la hormona antimülleriana en las mujeres, al igual que las principales utilidades clínicas de su medición y las pruebas de laboratorio disponibles para este fin. (AU)

Abstract: Anti-mullerian hormone is a homodimeric glycoprotein belonging to the transforming growth factor beta (TGF-ß) super family. Anti-mullerian hormone plays a fundamental role in the regression of mullerian ducts in male embryo. In boys, it is produced by Sertoli cells of the testes until puberty where slowly decreases to residual values for the rest of the life. In female, it is secreted by granulosa cells of small follicles in the ovary where their levels accurately reflect the ovarian follicular reserve. Therefore, anti-mullerian hormone has been considered as extremely sensitive marker of ovarian aging and a valuable tool in the diagnosis and the recognition of recurrence of granulosa cell tumor. Anti-mullerian hormone evaluation is also of clinical importance in predicting of ovarian responsiveness, ovarian function cessation, and in assisted reproduction. In addition, anti-mullerian hormone could be a diagnostic marker of polycystic ovary syndrome in cases in which ultrasonographic examination is not possible. Finally, the measurement of serum anti-mullerian hormone levels during woman's reproductive life represents an ideal tool for the assessment of the ovarian follicular reserve. This review presents the physiological role of anti-mullerian hormone in women, as well as the main clinical benefits of its measurement and the laboratory tests available for this purpose. (AU)

Inhibidores del receptor plaquetario P2Y12. Parte 2 de 2: etiología, diagnóstico y manejo de la resistencia / Platelet P2Y12 receptor inhibitors. Part 2 of 2: Etiology, diagnosis and management of resistance

Resumen: las enfermedades cardiovasculares, que comprenden las afecciones del corazón, del cerebro y de los vasos sanguíneos en general, representan la primera causa de muerte a nivel mundial con diecisiete millones y medio de muertes cada año, de los cuales una tercera parte se debe a eventos trombóticos. La antiagregación plaquetaria con diferentes agentes, incluidos los inhibidores del receptor plaquetario P2Y12, se ha convertido en la piedra angular de la prevención primaria y secundaria y del tratamiento de las enfermedades cardiovasculares, entre ellas el infarto agudo de miocardio, la apoplejía y las enfermedades trombóticas. Sin embargo, varios estudios de investigación han demostrado que algunos individuos presentan disminución en la respuesta in vivo a estas sustancias, la cual se expresa como resistencia. En el primer módulo se abordó el papel de las plaquetas en la enfermedad aterotrombótica y se describieron los seis inhibidores del receptor plaquetario P2Y12, disponibles para su uso clínico actual o a futuro: la ticlopidina, el clopidogrel, el prasugrel, el ticagrelor, el cangrelor y el elinogrel. En este segundo módulo se tratará el concepto de la resistencia a los inhibidores del receptor plaquetario P2Y12, en particular al clopidogrel, la etiología de la resistencia y el monitoreo de la antiagregación con inhibidores del receptor plaquetario P2Y12 mediante pruebas de función plaquetaria, como una manera de hacer una antiagregación personalizada; finalmente, se darán las pautas básicas para el manejo de la resistencia a los inhibidores del receptor plaquetario P2Y12. (AU)

Abstract: Cardiovascular diseases, including in general affections of heart, brain, and blood vessels, are the leading worldwide cause of death with seventeen millions of deaths annually and a third part of them are due to thrombotic events. Platelet antiaggregation with different agents, like inhibitors of the platelet receptor P2Y12, has become the cornerstone of primary and secondary prevention and for the treatment of cardiovascular diseases, as acute myocardial infarction, stroke, and thrombotic diseases. However, several research studies have shown a decrease in the in vivo response to these substances in some individuals, which is expressed as resistance. The first module addressed the role of platelets in atherothrombotic disease and described the six P2Y12 platelet receptor inhibitors available for current or future clinical use: ticlopidine, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor, cangrelor and elinogrel. In this second module, it will discuss the concept of resistance to P2Y12 platelet receptor inhibitors, particularly clopidogrel, the resistance etiology, and antiplatelet monitoring with inhibitors of P2Y12 platelet receptor by platelet function tests, as a way to make a «personalized antiaggregation¼. Finally, it will give the basic guidelines for the management of resistance to P2Y12 platelet receptor inhibitors. (AU)

Alopecia areata y Helicobacter pylori: una nueva asociación / Alopecia areata and Helicobacter pylori: a new association

La alopecia areata es una enfermedad de los folículos pilosos con una fuerte evidencia que apoya su origen autoinmune [1, 2], aunque la patogénesis exacta no está aún lo suficientemente clara. La alopecia areata tiene una frecuencia que oscila entre el 0,7% y el 3,8% de los pacientes que acuden al dermatólogo, y del 2% en la población general; afecta a ambos sexos [3] y a menudo se informa una mayor concurrencia familiar [4, 5]. El patrón de pérdida del cabello puede variar y afectar cualquier parte del cuerpo. En marzo de 2011 se presentó a la comunidad médica mundial el informe de un paciente con alopecia areata en quién las manifestaciones clínicas, en cuero cabelludo y barba, desaparecieron tras la erradicación exitosa de una infección por Helicobacter pylori, bajo el título «Cure of alopecia areata after eradication of Helicobacter pylori: A new association?¼ [6], en donde se comunicó una posible nueva asociación de esta enfermedad con Helicobacter pylori, hasta ese momento no descrita en la comunidad científica. (AU)

Resistencia a los inhibidores del receptor plaquetario P2Y12: después de la aspirina, llegó el momento de detectarla y de optar por un manejo personalizado / Resistance to inhibitors of the platelet receptor P2Y12: after aspirin, it was time to detect it and opt for a personalized management

Los enfoques para la reducción del riesgo cardiovascular, tanto en la prevención primaria como en la secundaria, han incluido, tradicionalmente, cambios del comportamiento, por ejemplo, en la dieta [1], la actividad física [2] y dejar de fumar [3], al igual que mejoras en la gestión de los factores de riesgo, por ejemplo, mediante el control de la diabetes [4], de la hipertensión arterial [5] y de los lípidos [6]. No obstante lo anterior, las enfermedades cardiovasculares en general, incluidas las afecciones del corazón, del cerebro y de los vasos sanguíneos, representan la principal causa de muerte a nivel mundial que, de acuerdo con la Organización Mundial de la Salud (OMS), corresponden a más de 17.500.000 de muertes cada año, entre ellas, 7.400.000 por ataques cardíacos y 6.700.000 por ictus isquémico [7]. Además de estas medidas convencionales para la prevención primaria y secundaria de las enfermedades cardiovasculares, se ha utilizado la antiagregación plaquetaria con aspirina, en el primer caso [8], y con terapia dual, compuesta por aspirina combinada con un inhibidor del receptor plaquetario P2Y12, en el segundo [9-14]. Cómo sucede con frecuencia, cuando se encuentra una solución que funciona frente a un problema, como lo son las enfermedades cardiovasculares y sus desenlaces tromboembólicos, aparece un nuevo inconveniente que, en el caso de los antiagregantes plaquetarios, se expresa como resistencia a los medicamentos utilizados y lleva al paciente a quedar expuesto a desenlaces aterotrombóticos, en muchos casos fatales. Es así como la resistencia a la aspirina, descrita en 1990 [15], presenta una prevalencia que oscila entre el 0,4% [16] y el 56,8% [17], la cual es explicable, en gran parte, en función de los criterios que la definen, los métodos utilizados, la población estudiada y las comorbilidades de los pacientes analizados, entre otras circunstancias. Del otro lado, la resistencia a los inhibidores del receptor plaquetario P2Y12, en particular al clopidogrel, el medicamento más utilizado de este grupo, fue descrita en 2002 [18] y presenta una prevalencia que oscila entre el 6% [19] y el 44% [20], que es explicable, en gran parte, por las mismas circunstancias antes citadas para la aspirina. Con el desarrollo tecnológico en las dos últimas décadas, relacionado con la actividad plaquetaria, en particular la agregación plaquetaria [21], y las pruebas sucedáneas como la agregagometría de impedancia, el PFA-100 (del inglés, Platelet Funtion Analizer-100; Siemens Healthcare Diagnostics, Inc., Deerfield, Illinois, Estados Unidos) y el VerifyNow®, además de otras como la citometría de flujo y la tromboelastografía, hoy es posible seguir mediante pruebas de laboratorio la antiagregación plaquetaria tanto con aspirina como con los inhibidores del receptor plaquetario P2Y12. (AU)

Cortisol: mediciones de laboratorio y aplicación clínica / Cortisol: laboratory measurements and clinical application

Resumen: la medición del cortisol total en sangre ha sido parte fundamental en el estudio del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal y de sus alteraciones, tales como el síndrome de Cushing y la insuficiencia adrenal. El cortisol circula en plasma en su mayoría unido a proteínas, pero su fracción libre es la biológicamente activa y se puede medir en sangre, orina y saliva. La secreción de cortisol no es homogéneadurante el día, por el contrario, está regida por un ritmo circadiano, que a su vez, se puede ver afectado por diferentes estresores físicos y psicológicos. Por esta razón, se cuenta con pruebas como el cortisol en orina de 24 horas que permiteevaluar la producción diaria de cortisol. También es posible realizar pruebas funcionales como la supresión de cortisol con dexametasona para el estudio del síndrome de Cushing y la prueba de estímulo con la hormona adrenocorticotropa(ACTH) como parte del estudio de la insuficiencia adrenal. Esta revisión tiene como objetivo realizar una puesta al día sobre los diferentes métodos para medir el cortisol como parte del estudio del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal, haciendo énfasis en su utilidad para el diagnóstico de condiciones patológicas endocrinas.

Abstract: Total cortisol measurement in blood has been a fundamental part in the study of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis, and of its disorders, such as Cushing syndrome and adrenal insufficiency. Cortisol circulates in the plasma mainly bound to proteins, but the free fraction is the biologically activeone, which can be measure in blood, urine, and saliva. Cortisol secretion is not homogeneous throughout the day; instead, secretion is governed by a circadian rhythm that also can be affected by different physical and psychologicalstressors. For this reason, other tests such as 24-hour urinary cortisol are available, which evaluates the daily production of cortisol. Functional tests such as cortisol suppression with dexamethasone for the Cushing’s syndrome study and the ACTH stimulation test as part of adrenal insufficiency study can also be performed. This review aims to perform an update on the different cortisol measuring methods as part of the study of hypothalamic – pituitary – adrenal axis, emphasizing in their use to endocrine diseases diagnosis.

Deficiencia de 3-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa: una causa rara de hiperplasia adrenal congénita / 3-beta-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency: a rare cause of congenital adrenal hyperplasia

Resumen: la hiperplasia adrenal congénita corresponde a un grupo de enfermedades heredadas con defectos enzimáticos que pueden comprometer la biosíntesis del cortisol. La deficiencia de la enzima 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2 es una causa rara de este defecto en la que el desarrollo genital masculino se encuentra alterado y presenta una virilización leve en las mujeres afectadas. En humanos se han descrito dos isoenzimas, la tipo I y la tipo II, codificadas por los genes HSD3B1 y HSD3B2, respectivamente, con una distribución tisular específica.Los programas de tamización de la hiperplasia adrenal congénita reportan elevación paradójica de la 17-hidroxiprogesterona secundaria al efecto periférico de la 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1, isoenzima de la 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2, que tiene una constante de Michaelis menor con el sustrato.A pesar de la baja prevalencia el estudio de este defecto ha tenido importantes avances en cuanto a la información molecular y el diagnóstico hormonal, datos que han sido respaldados por la identificación de la alteración genética y han disminuido la posibilidad del sobrediagnóstico; evento que se estaba presentado frecuentemente con los puntos de cortes establecidos inicialmente para el diagnósticode la enfermedad, sobre todo en sus formas leves.

Abstract: the congenital adrenal hyperplasia corresponds to a group of inherited diseases with enzyme defects that alter the cortisol biosynthesis. The 3β-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 deficiency is a rare cause of this defect, where the male genital development is altered but little virilization in affected women is present. In humans two isoenzymes have been described, type I and type II, coded by HSD3B2 and HSD3B1 genes, respectively, and with specific tissuedistribution. The screening programs to congenital adrenal hyperplasia report paradoxical elevation of 17-hydroxyprogesterone secondary to peripheral effect of 3β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1, an isoenzyme of 3β-hydroxysteroid dehydrogenase type 2. Type 1 has a lower Michaelis constant with the substrate; additional condition that relates with the paradoxical effect of the 17-hydroxyprogesterone.Besides the low prevalence, the study of this defect has had important progress about molecular information and hormonal diagnosis, data that has been confirmed with the identification of genetic alteration in the described gene, reducing the possibility of overdiagnosis; an event that was showing frequently with the initially cut-point stablished especially for milder forms of the disease.

Consumo de estatinas y asociación con la elevación en los niveles de creatina fosfoquinasa / Statin use and association with elevated levels of creatine phosphokinase

Introducción: las estatinas son medicamentos hipolipemiantes asociados con miotoxicidad como efecto adverso. Objetivo: determinar la asociación entre el uso de estatinas y la elevación de la creatinafosfoquinasa. Materiales y métodos: se realizó un estudio transversal en pacientes consecutivos que asistieron al Laboratorio Clínico Hematológico (Medellín, Colombia) para la determinación del perfil lipídico. Se incluyeron 661 pacientes, 329 en el grupo de estatinas y 332 en el de no estatinas.A todos se les midieron los niveles séricos de creatina fosfoquinasa y se consideraron como elevados los niveles superiores a 170 mg/dL. Se estableció un nivel de significancia menor de 0,05. Resultados: se registró mayor proporción de pacientes con creatina fosfoquinasa elevada en el grupo con consumo de estatinas (64,9% frente a 47% en el grupo de no estatinas; razón de disparidad: 2,01; intervalo de confianza del 95%: 1,21-3,32; p= 0,0085). No se encontró asociación entre la elevación de la creatina fosfoquinasa y la presencia de dolor (razón de disparidad: 0,78; intervalo de confianza del 95%: 0,40-1,50; p= 0,5615), fatiga (razón de disparidad: 0,85; intervalo de confianza del 95%: 0,45-1,61; p= 0,7385) y debilidad muscular (razón de disparidad: 1,46; intervalo de confianzadel 95%: 0,68-3,12; p= 0,4333); aunque el grupo de estatinas presentó mayor frecuencia de dolor (razón de disparidad: 2,96), fatiga (razón de disparidad: 1,98) y debilidad muscular (razón de disparidad: 4,19). Conclusiones: el consumo de estatinas se relaciona con síntomas musculares y elevación de creatina fosfoquinasa, sin relación entre la elevación de creatina fosfoquinasa y la presencia de síntomas musculares.

Introduction: statins are a class of lipid-lowering medications associated with the adverse effect of myotoxicity. Objetive: To determine the association between statin use and creatine phosphokinase elevation. Materials and methods: A cross-sectional study, involving consecutive patients attending in the clinical laboratory Laboratorio Clinico Hematologico (Medellin, Colombia) for a serum lipid profile test was performance. A total of 661 patients were included, 329 belonged to the statin group and 332 to the non-statin group. All patients were tested for serum creatine phosphokinase and were considered elevated the serum levels higher than 170 mg/dL. The threshold for significance was set as p-value less than 0.05. Results: Creatine phosphokinase levels were more elevated in the statin group (64.9% versus 47% in non-statin group; odds ratio: 2.01; 95% confidence interval: 1.21-3.32, p= 0.0085). No association was found between the degree of creatine phosphokinase elevation and the presence of muscular pain (odds ratio: 0.78; 95% confidence interval: 95%, 0.40-1.50, p= 0.5615), fatigue (odds ratio: 0.85; 95% confidence interval: 0.45-1.61, p= 0.7385) or muscle weakness (odds ratio: 1.46; 95% confidence interval: 0.68-3.12, p= 0.4333). However, the statin group exhibited greater frequency of muscle pain (odds ratio: 2.96), fatigue (odds ratio: 1.98) and muscle weakness (odds ratio: 4.19). Conclusions: statin use is associated with a higher frequency of muscular symptoms and higher creatine phosphokinase levels, with no relationship between creatine phosphokinase elevation and the presence of muscle symptoms.

Hemoglobina reticulocitaria: un nuevo parámetro del hemograma de gran valor en el diagnóstico y manejo de la eritropoyesis deficiente en hierro / Reticulocyte hemoglobin: a new complete blood count (CBC) parameter valuable in the diagnosis and management of iron-deficient erythropoiesis

Resumen: la incorporación de los autoanalizador de hematología al laboratorio clínico no solo mejoró la calidad de los resultados de los parámetros convencionales del hemograma sino que ha permitido,especialmente con aquellos de última generación, introducir nuevos parámetros de gran utilidad clínica. Uno de los nuevos parámetros es la hemoglobina reticulocitaria, la cual se vislumbra como una potente herramienta en el diagnóstico y el manejo de la eritropoyesis deficiente en hierro en sus diferentes manifestaciones, en particular la deficiencia absoluta de hierro, la deficiencia funcional de hierro y el secuestro del hierro. La hemoglobina reticulocitaria en todos los casos en donde hay eritropoyesis deficiente en hierro es el primer parámetro detectable en el hemograma y, a su vez, es el primero que se normaliza cuando la terapia administrada ha sido la adecuada; además, ha demostradoser costo eficiente, sobre todo por ser un parámetro del hemograma más que una prueba adicional. El único problema, hasta el momento, es que solo está disponible en algunos autoanalizadoresde hematología como los de las compañías Siemens y Sysmex, en sus modelos de cuarta generación, también conocidos como hemograma tipo VI o hemograma ampliado o extendido. Con el presente módulo se pretende presentar este nuevo parámetro que la comunidad médica debe incorporar como propio y los laboratorios clínicos deberían estar preparados para incorporarlo a sus portafolios de servicios, como una nueva herramienta complementaria en la prevención, la detección y el manejo de la eritropoyesis deficiente en hierro en sus diversas manifestaciones.

Abstract: the incorporation of hematology autoanalyzers in the clinical laboratory improved the quality of the results of conventional blood count (CBC) parameters. In addition, these machines, especially those of last generation, have allowed introducing new parameters of great clinical utility. One of these new parameters is the reticulocyte hemoglobin that is emerging as a powerful tool in the diagnosis and management of iron-deficient erythropoiesis. Also is useful in several of its forms, particularly in absolute iron deficiency, functional iron deficiency, and iron sequestration. The reticulocyte hemoglobin in all cases where there is iron-deficient erythropoiesis is the first parameter detectable in the CBC, in turn; it is the first that is normalized when the administered therapy has been adequate. It has also proven to be cost effective, especially for being a CBC parameter more than an additional test. The only problem so far is that it is only available in some hematology autoanalyzers as those of Siemens and Sysmex companies, in its fourth generation models, also known as type-VI CBC or expanded or extended CBC. With this module pretends to present a new parameter that the medical community should incorporate as own and the clinical laboratories should be prepared to include it into their service portfolios as a new complementary tool in the prevention, detection, and management of iron-deficient erythropoiesis in its various manifestations.

Las pruebas de aliento con isótopos marcados con carbono 13: una nueva herramienta de diagnóstico, costo-eficiente y con seguridad para el paciente / Breath tests isotopically labeled with carbon 13: a new diagnostic tool, cost-efficient and safe to patient

A la mayoría de las personas a las que se les menciona una prueba de aliento inmediatamente les viene a la mente la visión de un policía de tránsito en medio de un retén, comprobando con un instrumento si el conductor de un vehículo ha consumido bebidas alcohólicas. El conductor sospechoso debe soplar en un pequeño dispositivo manual que, al cabo de unos segundos, indica la cantidad de etanol que está circulando en su sangre. Esta visión es real pero sólo es una de las múltiples aplicaciones de las pruebas de aliento. El aliento, como objeto de análisis, similar a la sangre o la orina, no es nuevo: desde los tiempos de Hipócrates, los médicos han sabido que el aroma de la respiración humana puede proporcionar pistas para el diagnóstico de múltiples enfermedades. El buen clínico conoce el olor dulce y afrutado de la acetona en el aliento de pacientes con diabetes mellitus no controlada, el olor a humedad y a pescado en pacientes con enfermedad hepática avanzada, el olor a orina fermentada característico de las enfermedades renalesterminales y, el hedor pútrido de un absceso pulmonar. La diferencia de aquellos médicos y los de hoy es el instrumento que tienen para leer el aliento: el olfato, finamente entrenado, en los primeros y los instrumentos, de alta tecnología y excelente desempeño analítico, en los segundos...

Prueba de aliento con 13C-metacetina en el diagnóstico y manejo de las enfermedades hepáticas / Breath tests with 13C-methacetin in the diagnosis and management of liver disease

Resumen: una prueba diagnóstica, incluidas las del laboratorio clínico, las de patología y las de radiología en sus múltiples aplicaciones, es de utilidad clínica cuando su desempeño analítico alcanza indicadores de precisión y exactitud ideales, es decir, lo más cercano al 100%, cuando se utiliza en el diagnóstico, clasificacióny manejo de un grupo de enfermedades para las cuales se ha diseñado. En el caso de las enfermedadeshepáticas, ninguna de estas pruebas, hasta el momento disponibles, logra este objetivo e incluso están lejos de alcanzarlo, aun cuando son críticas en el diagnóstico y manejo de estas enfermedades. Con el descubrimiento de que el estómago podía ser colonizado con una bacteria, hoy denominada Helicobacterpylori, y el desarrollo posterior de la prueba de aliento con urea marcada con carbono 13 (13C-urea), múltiples pruebas de aliento han sido desarrolladas con sustratos marcados con 13C, siendo la prueba de aliento 13C-metacetina la más representativa para determinar la función hepática por esta metodología. En este módulo se presenta la prueba de aliento con 13C-metacetina como una nueva alternativa, no invasiva, para el estudio de la función hepática en el diagnóstico y seguimiento de las enfermedades del hígado. Además, se presentan los fundamentos de la prueba, los métodos para realizala, la interpretatición de los resultados, las limitaciones y las indicaciones de la misma.

Abstract: a diagnostic test, including those of clinical laboratory, pathology and radiology, in its many applications, it is clinically useful when their analytical performance achieves ideal accuracy indicators,namely as close to 100%, when it used in diagnosis, classification and management of a group of diseases for which it is designed. In the case of liver disease, none of these tests so far available, achieves this goal and are far from reaching it, even though they are critical to diagnosis and managementof these diseases. With the discovery that the stomach could be colonized with bacteria, now called Helicobacter pylori, and the subsequent development of the carbon 13-labeled urea (13C-urea) breath test, different breath tests have been developed with 13C labeled substrates, being the 13C-methacetin breath test the most representative to determine liver function by this methodology. In this module is presents the 13C-methacetin breath test as a new alternative, non-invasive, for the study of liver function in the diagnosis and monitoring of liver diseases. In addition, are describing the basics of test methods to perform it, the interpretation of results, limitations, and indications of it.

Hematologic manifestations of Helicobacter pylori infection.

Helicobacter pylori (H. pylori) is the most common infection in humans, with a marked disparity between developed and developing countries. Although H. pylori infections are asymptomatic in most infected individuals, they are intimately related to malignant gastric conditions such as gastric cancer and gastric mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) lymphoma and to benign diseases such as gastritis and duodenal and gastric peptic ulcers. Since it was learned that bacteria could colonize the gastric mucosa, there have been reports in the medical literature of over 50 extragastric manifestations involving a variety medical areas of specialization. These areas include cardiology, dermatology, endocrinology, gynecology and obstetrics, hematology, pneumology, odontology, ophthalmology, otorhinolaryngology and pediatrics, and they encompass conditions with a range of clear evidence between the H. pylori infection and development of the disease. This literature review covers extragastric manifestations of H. pylori infection in the hematology field. It focuses on conditions that are included in international consensus and management guides for H. pylori infection, specifically iron deficiency, vitamin B12 (cobalamin) deficiency, immune thrombocytopenia, and MALT lymphoma. In addition, there is discussion of other conditions that are not included in international consensus and management guides on H. pylori, including auto-immune neutropenia, antiphospholipid syndrome, plasma cell dyscrasias, and other hematologic diseases.

Biología molecular en medicina: nuevas estrategias que originan nuevos desenlaces / Molecular biology at medicine: new strategies that leads to new outcomes

El avance científico y tecnológico de la biología molecular en el mundo trajo un nuevo abordaje de los problemas biológicos, que ha permitido dar paso a una nueva etapa de la investigación científica en la biología, la química y la física, así como a nuevas prácticas en la medicina. El uso de las herramientas de la biología molecular como apoyo diagnóstico en un amplio número de enfermedades infecciosas y de base genética es uno de los campos que mayor desarrollo tiene actualmente en la medicina. Esta área de la práctica médica se circunscribe en el uso de la información genética (ADN y ARN) de los individuos para el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad desde la patología molecular y la terapia génica, y actualmente, en el control y prevención de las mismas desde la identificación de factores de riesgo y el uso de esta información en la epidemiología molecular. Este módulo da inicio a una completa selección de temas de medicina y biología molecular que introducirán al lector en el qué, por qué y para qué de las herramientas de la biología molecular que se usan actualmente en los mejores laboratorios clínicos y de investigación en el mundo para la prevención, apoyo diagnóstico y terapéutica de un amplio número de enfermedades.

Scientific and technological development of molecular biology in the world generated a new approach in the biological problems, which have opened a new era of scientific research in biology, chemistry, and physics, as well as to new procedures in medicine. The use of molecular biology tools in diagnosis of a wide range of infectious and genetic diseases is currently the base that supports the medical practice. This area of medicine is related with the genetic information use (DNA and RNA), of the subjects for diagnosis and treatment of the disease since molecular pathology and gene therapy, and the control and prevention of disease with the risk factors identification and the use of this information in the molecular epidemiology. This article is the beginning to a reviews series of molecular biology and medicine, that will introduce the reader in the what, why and how of the molecular biology tools currently used in clinical and research laboratories in the world for the prevention, diagnosis, and therapeutic support of a wide number of diseases.

Síndrome de plaqueta pegajosa / Sticky platelet síndrome

Resumen: El síndrome de plaqueta pegajosa es una trombofilia hereditaria, de carácter autosómico dominante, caracterizada por aumento in vitro de la agregación plaquetaria en respuesta a bajas concentraciones de epinefrina y/o adenosindifosfato (ADP) que se expresa como un estado protrombótico, tanto arterial como venoso. De acuerdo con el patrón de la agregometría plaquetariacon diferentes concentraciones de epinefrina y ADP, se presentan tres formas: síndrome de plaqueta pegajosa tipo I, hiperagregación plaquetaria con epinefrina y ADP; síndrome de plaqueta pegajosa tipo II, hiperagregación plaquetaria con epinefrina sola; y, síndrome de plaqueta pegajosa tipo III, hiperagregación plaquetaria con ADP solo. Las manifestaciones clínicas están relacionadas con la predisposición a trombosis arteriales o venosas, que se expresan como isquemia coronaria o cerebral, isquemia de vasos retinianos y trastornos de la microcirculación placentaria que puede asociarse con restricción del crecimiento intrauterino del feto, preeclampsia,eclampsia y pérdidas fetales, entre otras manifestaciones. El diagnóstico del síndrome de plaqueta pegajosa se establece mediante la agregación plaquetaria al demostrar la hiperagregación de las plaquetas inducida por pequeñas dosis de epinefrina y/o ADP. El tratamiento se basa en la administración de antiagregantes plaquetarios, siendo la aspirina a baja dosis la droga ideal y el clopidogrel cuando hay resistencia a la aspirina o esta está contraindicada. El objetivo de este módulo es revisar la literatura médica mundial sobre este nuevo síndrome que debe ser tenido en cuenta en el diagnóstico y manejo de la trombofilia como una nueva opción para el paciente afectado por uno de estos síntomas.

Abstract: Sticky platelet syndrome is an autosomal dominant inherited thrombophilia, characterizedby increased in vitro platelet aggregation in response to low concentrations of epinephrine or adenosine diphosphate (ADP). It is present as a prothrombotic state, both arterial and venous. According to platelet aggregation pattern, with the different ADP and epinephrine concentrations,three types of the syndrome can be identified: sticky platelet syndrome type I, platelet hyperaggregation with both reagents; sticky platelet syndrome type II, platelet hyperaggregation with epinephrine alone; and, sticky platelet syndrome type III, platelet hyperaggregation with ADP alone. The clinical manifestations are associated with predisposition to venous and arterial thrombosis, including cardiac or cerebral ischemia, retinal vein ischemia, and placental microcirculationdisorders, associated with intrauterine growth restriction, preeclampsia, eclampsia, and fetal loss, among others. Sticky platelet syndrome is diagnosed by platelet aggregation test, where is found a platelet hyperaggregation in response to low doses of epinephrine and ADP. Treatment includes the use of platelet antiaggregation agents, being low-dose aspirin therapy the best choice and clopidogrel in the cases of resistance or contradiction for aspirin. The aim of this module is to review the medical literature about this new syndrome, which it should take into account in the diagnosis and management of thrombophilia as a possible option to a patient affected by these symptoms.

La anemia como manifestación de la infección por Helicobacter pylori / Anemia as a manifestation of helicobacter pylori infection

Helicobacter pylori es el agente causal de infección más frecuente de la especie humana, con una marcada desventaja entre los países desarrollados y los países en vía de desarrollo, donde es mucho más frecuente. Si bien la infección por Helicobacter pylori cursa asintomática en la mayoría de los individuos infectados también es claro que está íntimamente relacionada con enfermedades malignas del estómago como el cáncer gástrico y el linfoma MALT; y enfermedades benignas como la gastritis crónica y la úlcera péptica duodenal y gástrica. A partir del momento en que se conoció que la mucosa gástrica podía ser colonizada por una bacteria, en la literatura médica mundial indexada (PubMed) se han informado alrededor de una centena de manifestaciones extragástricas que involucran a especialidadesmédicas tan disímiles como la cardiología, la dermatología, la endocrinología, la ginecoobstetricia, la hematología, la neumología, la neurología, la odontología, la oftalmología, la otorrinolaringología, la pediatría, la siquiatría y vascular periférico, algunas de ellas con mayor o menor acervo probatorio de la relación entre la infección por Helicobacter pylori y el desarrollo de la enfermedad. Esta revisión de la literatura médica mundial se centra en el análisis de la relación de la infección por Helicobacter pylori con las deficiencias de hierro y de vitamina B12, con o sin anemia. Se presentan para ambas formas de anemia, una visión general del problema, las evidencias de la asociación de cada una de ellas con la infección por Helicobacter pylori, la fisiopatología y el manejo en la era poshelicobacter.

Helicobacter pylori is the most common causative agent of human infection, with a marked disadvantage between developed and developing countries. Although Helicobacter pylori infection is asymptomatic in majority of individuals infected, it is also clear their close relation with malignant diseases of the stomach as gastric cancer and gastric MALT lymphoma; and benign diseases such as chronic gastritis and duodenal and gastric peptic ulcer. Since the moment that was known that the gastric mucosa can be colonized by bacteria, it has been informed about a hundred extragastric events in the indexed world medical literature (PubMed), that involves medical specialties as diverse as cardiology,dermatology, endocrinology, obstetrics and gynecology, hematology, pulmonology, neurology, dentistry, ophthalmology, otolaryngology, pediatrics, psychiatry, and peripheral vascular. Some of these with varying proofs of relation between Helicobacter pylori infection and disease development. This review was focuses on the analysis of the relationship between Helicobacter pylori infection with the iron and vitamin B12 deficiencies, with or without anemia. The information is presented for both forms of anemia, the problem overview, evidence of the association with Helicobacter pylori infection, the pathophysiology and management in poshelicobacter era.